Isaac Clarke er verkfræðingur sem fær það verkefni að sjá um viðgerðir á stóru námuskipi, USG Ishimura, en kemst fljótt að því að eitthvað hefur farið hræðilega úrskeiðis. Áhöfn skipsins hefur verið slátrað og maki Isaacs, Nicole, er týnd um borð.

Einn og vopnaður verkfærum sínum og færni, fer Isaac í kapphlaup við tímann til að finna Nicole á meðan hryllingurinn sem á sér stað allt í kringum hann verður sífellt meira íþyngjandi. Lokaður inni með fjandsamlegum verum sem kallaðar eru Necromorphs, þarf Isaac að berjast fyrir lífi sínu, ekki aðeins á móti stigvaxandi hryllingnum á skipinu heldur einnig sinni eigin hrynjandi geðheilsu.

Hryllingsklassíkin snýr aftur og er endubyggð frá gunni með bættri grafík og hljóði. Mikil vinna hefur verið sett í að gera umhverfið og andrúmsloftið eins ógnvekjandi og hægt er.