Ameríka, 1899. Upphafið af endalokum villta vestursins þar sem laganna verðir eru að elta uppi síðustu útlagana og gengi þeirra. Þeir sem neita að gefast upp eða gefa sig fram eru drepnir.

Arthur Morgan og Van der Linde gengið neyðist til að flýja eftir að rán sem þeir frömdu fór úrskeiðis í bænum Blackwater. Alríkislögreglan og bestu hausaveiðarar landsins eru á hælum þeirra og til að lifa af verða þeir að ræna, rupla og berjast í gegnum hin hrjóstrugu miðríki Bandaríkjanna. Eftir innri átök í genginu verður Arthur að velja á milli þessa að fylgja eigin sannfæringu eða vera trúr genginu sem ól hann upp.

Leikurinn Red Dead Redemption 2 er gerður af þeim sömu og gerðu Grand Theft auto V og Red Dead Redemption, en leikurinn er stórbrotin saga af lífinu í Ameríku í dögun nútíma samfélagsins.